Wpływ anacetrapibu u pacjentów z miażdżycą naczyń krwionośnych ad 8

Nasze wyniki kontrastują z wynikami uzyskanymi w badaniach klinicznych nad innymi inhibitorami CETP. Badanie poziomu lipidów w celu zrozumienia jego wpływu na badanie zdarzeń związanych z miażdżycą (ILLUMINATE) zostało zakończone wcześnie z powodu nadmiernego ryzyka zdarzeń sercowych i zgonu z torcetrapibem, wyników, które zostały przypisane efektom leków niecelowych .8,20,21 Następnie , Skutki Dalcetrapibu u pacjentów z niedawnym ostrym zespołem wieńcowym (Dal-OUTCOMES) i ocenę klinicznych skutków hamowania transferów białkowych estrów cholesterylowych za pomocą Evacetrapibu u pacjentów z wysokim ryzykiem dla wyników naczyniowych (ACCELERATE) zostały przerwane wcześnie po około 2 lat leczenia z powodu widocznego braku skuteczności. 9,10 Dalcetrapib jest stosunkowo słabym inhibitorem CETP, który nie obniża cholesterolu LDL w dawce testowanej w badaniu Dal-OUTCOMES, 9 natomiast evacetrapib wpływa na poziomy lipidów we krwi podobne do anacetrapib.10 Jednak ACCELERATE różniło się od naszej wersji próbnej na kilka sposobów. W szczególności dotyczyło to mniejszej liczby pacjentów (12092 vs. 30,449), krótszego okresu leczenia (mediana, 26 miesięcy w porównaniu z 50 miesięcy) i mniejszej liczby pierwotnych wyników sercowo-naczyniowych (1555 vs. 3443). Nasze wyniki prób sugerują, że pełne efekty anacetrapibu mogą zająć co najmniej rok leczenia. Podobny wzorzec zaobserwowano w randomizowanych badaniach innych leków obniżających stężenie lipidów.2-4 W związku z tym okres obserwacji ACCELERATE, trwający nieco ponad 2 lata, mógł być zbyt krótki, aby umożliwić wystąpienie wpływu na zdarzenia naczyniowe. Nie jest możliwe określenie mechanizmu, za pomocą którego anacetrapib zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych w tym badaniu. Na podstawie dowodów z badań dotyczących terapii statynami, 2, można oczekiwać, że niższy poziom cholesterolu nie-HDL (o 17 mg na decylitr) w grupie anacetrapibu niż w grupie placebo, jak widać w naszym badaniu, spowoduje 10% względne zmniejszenie ryzyka zgonu wieńcowego lub zawału mięśnia sercowego (ryc. S5 w dodatkowym dodatku 1), co jest całkowicie zgodne z zaobserwowanym 11% spadkiem. Ten wynik zmniejsza prawdopodobieństwo, że inne działania anacetrapibu odegrały główną rolę w modyfikowaniu ryzyka zdarzeń wieńcowych. W szczególności, wyższy średni poziom cholesterolu HDL w grupie anacetrapibu (o 43 mg na decylitr) nie wydaje się mieć tak dużego wpływu na zdarzenia wieńcowe, jak można było oczekiwać na podstawie badań obserwacyjnych.22 Analizy wariantów genetycznych w CETP również wskazują, że różnice w ryzyku wieńcowym są w dużej mierze związane z różnicami w poziomie cholesterolu LDL.23 Poziom cholesterolu LDL był szczególnie dobrze kontrolowany wśród pacjentów podczas całego naszego badania. Korzystne działanie anacetrapibu może być większe u pacjentów z wyższym wyjściowym poziomem cholesterolu LDL, u których bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL może być większe.
W trakcie mediany 4-letniej obserwacji leczenie anacetrapibem nie wiązało się z żadnym z uprzednio hipotetycznych działań niepożądanych związanych z bardzo niskim poziomem cholesterolu (np. Zmniejszone funkcje poznawcze, zwiększone występowanie raka lub śmierć pozanaczyniowa) .24 W przeciwieństwie do poprzedniego i znacznie mniejsze badania anacetrapibu, 11,25 naszego badania wykazały nieco wyższy poziom skurczowego ciśnienia krwi (0,7 mm Hg) w grupie anacetrapibu niż w grupie placebo, różnica ta była podobna w skali do skutków zgłaszanych dla dalcetrapibu i evacetrapibu, ale znacznie mniejsze niż wzrost o 5 mm Hg obserwowany przy torcetrapibu.8-10 Ponadto ryzyko rozwoju szacunkowego GFR mniejszego niż 60 ml na minutę na 1,73 m2 było nieco wyższe Jak zaobserwowano w przypadku torcetrapib26 i evacetrapib27 (ale nie w przypadku dalcetrapibu9), anacetrapib wiązał się z mniejszą zapadalnością na nową cukrzycę, co kontrastuje z niewielkim wzrostem obserwowanym w przypadku statyn28 lub w większym stopniu niacyny.5
Nasz proces ma pewne ograniczenia. Poziom cholesterolu LDL był bardzo dobrze kontrolowany, a mediana okresu obserwacji wynosiła zaledwie 4 lata, więc nasze wyniki mogą nie zostać uogólnione na pacjentów z długotrwałym stosowaniem anacetrapibu i pacjentów z wyższym poziomem cholesterolu LDL. Anacetrapib nadal gromadzi się w tkance tłuszczowej przy długotrwałym podawaniu, 29 i chociaż poziomy w osoczu spadają zasadniczo po zaprzestaniu leczenia, poziomy spadku tkanki tłuszczowej spadają minimalnie po roku.29,30 Podczas badania nie stwierdzono istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem, ale postępowano następująco: Wyniki kliniczne u pacjentów z badaniem są kontynuowane przez co najmniej dwa dodatkowe lata po zakończeniu okresu leczenia w celu oceny bezpieczeństwa w dłuższej perspektywie, a także skuteczności.
Podsumowując, stwierdziliśmy, że dodanie inhibitora CETP anacetrapibu do intensywnego leczenia statynami u pacjentów z miażdżycową chorobą naczyń prowadziło do znacznie mniejszej częstości występowania poważnych zdarzeń wieńcowych niż dodanie placebo podczas 4 lat leczenia.
[hasła pokrewne: sprawdzenie skierowania do sanatorium, kot syberyjski waga, enzym dao ]

Powiązane tematy z artykułem: enzym dao kot syberyjski waga sprawdzenie skierowania do sanatorium