Olaparib do przerzutowego raka piersi u pacjentów z mutacją genów BRCA w linii germinalnej

Olaparib jest doustnym inhibitorem polimerazy poli (adenozyno-difosforanu-rybozy), który ma obiecującą aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z przerzutowym rakiem sutka i mutacją genu BRCA linii zarodkowej. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowaną, otwartą próbę fazy 3, w której monoterapię olaparybem porównywano ze standardową terapią u pacjentów z mutacją genu BRCA linii zarodkowej i z nieuczulonym przerzutowym rakiem piersi ludzkiego receptora 2 wzrostu (HER2), którzy otrzymali nie więcej niż dwa wcześniejsze schematy chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni, w stosunku 2: 1, do otrzymywania tabletek olaparibu (300 mg dwa razy na dobę) lub standardowej terapii z chemioterapią jednego pacjenta z wyboru lekarza (kapecytabina, eribulina lub winorelbina w cyklach 21-dniowych). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji, które zostało ocenione za pomocą ślepej niezależnej centralnej oceny i było analizowane na zasadzie zamiaru leczenia.
Wyniki
Spośród 302 pacjentów poddanych randomizacji 205 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej olaparyb, a 97 zostało przydzielonych do standardowej terapii. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa w grupie olaparibu niż w grupie leczonej standardowo (7,0 miesięcy vs. 4,2 miesiąca, współczynnik ryzyka progresji lub zgonu choroby, 0,58, 95% przedział ufności, 0,43 do 0,80, p <0,001) . Wskaźnik odpowiedzi wyniósł 59,9% w grupie olaparibu i 28,8% w grupie leczonej standardowo. Częstość zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższego wynosiła 36,6% w grupie olaparibu i 50,5% w grupie standardowej terapii, a odsetek przerwania leczenia z powodu efektów toksycznych wyniósł odpowiednio 4,9% i 7,7%.
Wnioski
Wśród pacjentów z rakiem piersi z przerzutami HER2-ujemnymi i mutacją genu BRCA w linii płciowej monoterapia olaparybem zapewniała znaczną przewagę nad standardową terapią; mediana przeżycia wolnego od progresji była o 2,8 miesiąca dłuższa, a ryzyko postępu choroby lub zgonu było o 42% niższe w przypadku monoterapii olaparybem niż w przypadku standardowej terapii. (Finansowane przez AstraZeneca; OlympiAD ClinicalTrials.gov number, NCT02000622.)
Wprowadzenie
Około 5% niewyselekcjonowanych pacjentów z rakiem piersi ma mutacje w genie BRCA.1,2 Takie mutacje są bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zaawansowaną historię raka piersi, u młodszych pacjentów, u których występuje potrójnie ujemny (tj. ludzki receptor naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 [HER2] – negatywny, negatywny w stosunku do receptorów estrogenu i negatywny pod względem receptora progesteronowego) oraz pacjenci, którzy są członkami grupy etnicznej o znanych mutacjach założycielskich w genach BRCA, takich jak Populacja Żydów aszkenazyjskich.1,3 Pacjenci z mutacją BRCA1 są predysponowani do potrójnie negatywnego raka piersi, podczas gdy pacjenci z mutacją BRCA2 najczęściej mają guzy, które eksprymują receptory estrogenu.4,5 Chociaż pacjenci z mutacjami w BRCA1 lub BRCA2 mają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi z rakiem kontralateralnym i metachronicznego raka jajnika, niezależnie od tego, czy mutacje te są niezależnymi czynnikami prognostycznymi, szczególnie w przypadku raka piersi z przerzutami, są niepewne.6
BRCA1 i BRCA2 są genami supresorowymi nowotworów, które kodują białka zaangażowane w naprawę dwuniciowych pęknięć DNA za pośrednictwem szlaku naprawy rekombinacji homologicznej.7 Członkowie rodziny enzymów polimerazy poli (adenozyno-difosforan-ryboza) (PARP) są głównymi do naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA7. W warunkach in vitro komórki pozbawione funkcjonalnego BRCA1 lub BRCA2 są wrażliwe na hamowanie PARP; ta wrażliwość jest najprawdopodobniej spowodowana przez wiele mechanizmów, w tym syntetyczną letalność, która wynika z nierozwiązanego uszkodzenia DNA i zatrzymania replikacji, które wynika z fizycznej niedrożności widełek replikacyjnych przez pułapkę PARP.8,9
Doustny inhibitor PARP, olaparib, jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z nawracającym rakiem jajnika i mutacją BRCA. Wykazano, że zapewnia on istotną klinicznie korzyść pośród tych pacjentów. 10,11 Olaparib wykazuje również obiecującą aktywność u pacjentów z przerzutowy rak piersi i mutacja genu BRCA.12,13 Badanie OlympiAD zostało zaprojektowane w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa olaparybu ze skutecznością i bezpieczeństwem standardowej terapii z pojedynczą chemioterapią wybraną przez lekarza spośród pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z przerzutami HER2 rak i mutacja BRCA w linii płciowej.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci mieli co najmniej 18 lat i mieli przerzutowego raka piersi HER2-ujemnego, który był dodatni pod względem receptorów hormonalnych (tj. Pozytywny receptor estrogenu, pozytywny receptor progesteronu lub oba) lub był potrójnie ujemny
[podobne: przeglądarka skierowan na leczenia sanatoryjne przyczyny, przeglądarka skierowan na leczenia sanatoryjne, nfz przeglądarka skierowań ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie pta cena nfz przeglądarka skierowań przeglądarka skierowan na leczenia sanatoryjne